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Der heilige Gral – die Entwicklung eines geeigneten Impfstoffes gegen COVID-19

Interview zur Impfstoffforschung mit PD Dr. Michael Mühlebach 

Das neue Coronavirus SARS-CoV-2 bestimmt nach wie vor den Alltag vieler Menschen weltweit. Noch ist unklar, wann eine Rückkehr zur „Normalität“ möglich sein wird, ohne dabei Menschenleben zu gefährden. Große Hoffnungen werden auf die Entwicklung eines Impfstoffes gesetzt, der die Weltbevölkerung, oder zumindest besonders gefährdete Personengruppen, vor dem neuen Erreger schützen könnte. Das für die Genehmigung klinischer Prüfungen sowie die Bewertung und Zulassung von Impfstoffen in Deutschland zuständige Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, hat nun die erste klinische Prüfung eines Impfstoffs gegen COVID-19 in Deutschland genehmigt. Über die Hintergründe der Laborforschung vor der Impfstoffentwicklung spricht die Nationale Forschungsplattform für Zoonosen mit PD Dr. Michael Mühlebach, Forscher am Paul-Ehrlich-Institut und Mitglied des Internen Beirats der Nationalen Forschungsplattform für Zoonosen.

Impfstoff

„Primum, non nocere“, übersetzt: „Als erstes, schade nicht!“

ZOOP: Herr Mühlebach, laut einer Studie von Vasilakis et al [1] dauert die Entwicklung eines Impfstoffes im Schnitt etwa 10 Jahre, wobei nur etwa 6% der Kandidaten es zur Marktreife schaffen. Was macht eine Impfstoffentwicklung so zeitintensiv? Und warum gibt es eine so hohe Misserfolgsrate?

Mühlebach: Die relativ langen Entwicklungszeiten und hohen Misserfolgraten sind kein spezielles Charakteristikum der Impfstoffentwicklung alleine, sondern eine Tendenz, die bei allen Arzneimitteln zu beobachten ist. Im Kern steht immer das Prinzip: „Primum, non nocere“, übersetzt: „Als erstes (im Sinn von obersten Prinzip), schade nicht!“. Dies bedeutet, dass alle Arzneimittel während ihrer Entwicklung zeigen müssen, dass sie mehr nützen als schaden, und dass ggf. Nebenwirkungen in jedem Fall in einem akzeptablen Rahmen bleiben. Dies wird besonders deutlich bei Impfstoffen, die ja prinzipiell gesunden Personen verabreicht werden, und deren Nutzen in der Verhinderung von Krankheiten liegt, das heißt man erkennt diesen Nutzen noch nicht einmal direkt.

Deswegen wird bei der Entwicklung solcher Arzneimittel und insbesondere von Impfstoffen sehr bedacht vorgegangen, um dieses Nutzen-Risiko-Verhältnis sehr genau zu beschreiben und auch die dabei behandelten Testpersonen keinem vermeidbaren Risiko auszusetzen.

Die Misserfolgsrate setzt sich aus einer Vielzahl von Faktoren zusammen. Zum einen kann es sein, dass ein im Tiermodell vielversprechendes Impfstoffkonstrukt dann im Menschen nicht wie erhofft funktioniert, es stellt sich heraus, dass er nicht in der notwendigen Menge oder Qualität produziert werden kann, es zeigen sich während der Entwicklung nicht akzeptable Risiken im Hinblick auf Nebenwirkungen oder er ist schlicht nicht so gut wie ein alternatives Produkt, so dass es keinen Sinn macht, ihn weiter zu entwickeln.

ZOOP: Was für Stadien muss ein Impfstoff bis zur Zulassung durchlaufen?

Mühlebach: Die Impfstoffentwicklung startet mit sogenannten Proof-of-Concept Studien im Labor, in dem ein Impfstoffkonzept darauf getestet wird, ob es in einem passenden Krankheitsmodell überhaupt schützen kann. Zeigen sich in diesem Modell vielversprechende Daten, so muss eine Produktion für den Impfstoffkandidaten etabliert werden, die es erlaubt, den Impfstoff in einer Qualität und Menge herzustellen, so dass er überhaupt an Menschen angewandt werden kann. Impfstoffkandidaten der entsprechenden Qualität müssen dann in Tiermodellen für Toxikologie und Pharmakologie zeigen, dass eine Wirksamkeit, aber vor allem Sicherheit bei der Anwendung am Menschen erwartet werden kann.

Mit diesen Daten müssen dann klinische Studien an freiwilligen Menschen, den Probanden, schrittweise beantragt und durchgeführt werden. In sogenannten klinischen Prüfungen der Phase I geht es dann vor allem darum, die Sicherheit der Impfstoffe an relativ kleinen Probandenzahlen auch im Menschen nachzuweisen. Hat sich die aus den Tiermodellen zu erwartende Sicherheit bestätigt, so geht es dann in den nächsten Studien der Phase II darum, die immunisierende Wirkung des Impfstoffkandidaten und die dazu notwendige optimale Dosis, Art der Immunisierung und Abfolge möglicherweise notwendiger Mehrfach-Immunisierungen auch im Menschen zu ermitteln. In Studien der Phase III muss der Impfstoff schließlich Wirksamkeit beweisen, dass eine Immunisierung und die dabei provozierten Immunantworten tatsächlich auch vor der Krankheit schützen. Dazu werden in der Regel eine ausreichend große Anzahl von Probanden immunisiert und nach einer bestimmten Zeit geprüft, ob in der Probandengruppe statistisch weniger Menschen infiziert oder erkrankt sind als zur gleichen Zeit unter den gleichen Bedingungen in einer restlichen vergleichbaren Bevölkerungsgruppe krank geworden sind. Daraus kann man dann eine Schutzwirkung ableiten und die Zulassung des Impfstoffs beantragen bzw. ggf. erteilen.

Das Paul-Ehrlich-Institut – die in Deutschland für Impfstoffe zuständige nationale Behörde

ZOOP: Welche Rolle nimmt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in diesem Prozess in Deutschland ein?

Mühlebach: Das PEI ist die in Deutschland für Impfstoffe zuständige nationale Behörde. Die für die Zulassungsverfahren notwendigen gerade erwähnten klinischen Studien, die in Deutschland durchgeführt werden sollen, müssen vorher von unserem Institut auf Basis der Anforderungen genehmigt werden. Die Zulassung der Impfstoffe nach erfolgreicher Phase III erfolgt mittlerweile in der Regel im europäischen Rahmen durch die Europäische Kommission nach Bewertung der Expertinnen und Experten des PEI und der anderen nationalen Arzneimittelbehörden in Gremien der Europäischen Arzneimittelagentur EMA. Nach erteilter Zulassung wird dann die Sicherheit und Wirksamkeit der auf dem Markt befindlichen Impfstoffe auf nationaler Ebene fortlaufend im Rahmen der sogenannten Pharmakovigilanz überwacht. Auch hierfür ist in Deutschland das PEI bei den Impfstoffen zuständig. Zudem erteilt das PEI für jede Charge die staatliche Chargenfreigabe.

ZOOP: Kann das Verfahren im Falle einer weltweiten Pandemie, wie bei COVID-19, beschleunigt werden?

Mühlebach: Inhaltlich muss sichergestellt sein, dass weiterhin die notwendige Sorgfalt bei den Genehmigungs- und Zulassungsprozessen walten gelassen wird. In der Vorgehensweise des Verfahrens werden die Prozesse jedoch beschleunigt – so müssen die Antragsteller z.B. bei Einreichung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Studie noch nicht alle Unterlagen vollständig vorlegen, wie das normalerweise der Fall ist. Stattdessen werden bestimmte Datenpakete vorab begutachtet und evtl. auftretende Rückfragen zu diesen Daten geklärt, während die ausstehenden Datensätze noch erhoben werden. Das verursacht Arbeit, spart aber Zeit im Verfahren.

ZOOP: Welche Kriterien muss ein Impfstoff erfüllen bevor er für eine klinische Studie am Menschen zugelassen werden kann?

Mühlebach: Der Impfstoff muss im geeigneten Tiermodell Wirksamkeit erkennen lassen. Ferner muss sich aus den präklinischen Studien des Impfstoffkandidaten die Fähigkeit zur Erzeugung einer spezifischen Immunantwort und eine gute Verträglichkeit abzeichnen. Außerdem muss der Impfstoff bestimmten festgelegten Qualitätskriterien in seiner Herstellung und Beschaffenheit genügen, um am Menschen klinisch getestet werden zu können.

„Unabhängig von einer akuten Situation bedürfen mögliche Langzeitfolgen einer besonderen Betrachtung.“

ZOOP: Werden bei einer Impfstoffentwicklung auch potentielle Langzeitfolgen untersucht und wie behandelt man ein solches Risiko in Anbetracht eines akuten Krankheitsausbruches, wenn die Zeit drängt?

Mühlebach: Unabhängig von einer akuten Situation bedürfen mögliche Langzeitfolgen einer besonderen Betrachtung. Das ist jetzt kein für Impfstoffe spezifisches Risiko, sondern in der Arzneimittelentwicklung generell zu beachten und es wird alles versucht, dieses Risiko mit Studien zur chronischen Toxizität zu minimieren. Aber weder diese Studien noch klinische Studien können Langezeitfolgen vollständig abbilden, die über mehrere Monate hinausgehen oder die in sehr geringer Frequenz auftreten. Deswegen werden Impfstoffe wie alle anderen Arzneimittel auch nach der Zulassung im Rahmen der oben erwähnten Pharmakovigilanz überwacht und das Risikopotential insbesondere bei Eingang von Nebenwirkungsmeldungen auf aktuellem Stand immer wieder neu bewertet, was schlimmstenfalls in einer Rücknahme der Zulassung enden kann. Es kommt aber auch aufgrund der bewährten Mechanismen zur Zulassung extrem selten vor, dass solche Folgen evident werden.

ZOOP: Wie findet man ein geeignetes Tiermodell für die Untersuchung eines Impfstoffes und kann ein Impfstoff überhaupt am Menschen getestet werden, bevor er in einer Tierstudie evaluiert worden ist?

Mühlebach: Das Tiermodell sollte dem Menschen möglichst vergleichbar sein. Das bedeutet, es sollte in einer Weise auf den Impfstoffkandidaten ansprechen, dass man aus der Reaktion im Tiermodell möglichst weitgehende Rückschlüsse auf die menschlichen Reaktionen ziehen zu erkennen sein. Ganz ohne Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit aus dem Tiermodell direkt Impfstoffkandidaten im Menschen zu testen ist jedoch auch aus der Verantwortung gegenüber den Probanden heraus im Regelfall nicht möglich.

„Die Humanmedizin kann in der Impfstoffentwicklung von der Tiermedizin in mehreren Aspekten profitieren.“

ZOOP: In wie weit können die Veterinär- und die Tiermedizin bei der Impfstoffentwicklung zusammenarbeiten bzw. voneinander lernen?

Mühlebach: Die Humanmedizin kann in der Impfstoffentwicklung von der Tiermedizin in mehreren Aspekten profitieren. Zum einen bei der Identifikation bzw. Entwicklung eines geeigneten Tiermodells, da dieses auch das Zusammenspiel zwischen Patient – Immunsystem – Erreger möglichst vergleichbar zum Menschen abbilden soll.

Zum anderen sind bestimmte Impfstoff-Konzepte in der Veterinärmedizin möglicherweise schon etabliert, können bedingt in die Humanmedizin übernommen werden. Es kann z.B. sein, dass es Impfstoffe gegen verwandte Erreger in der Veterinärmedizin bereits gibt und man daraus Rückschlüsse auf den zu entwickelnden Impfstoff für den Menschen ziehen kann. So gibt es im Gegensatz zur Humanmedizin bereits einen Impfstoff gegen ein etwas weiter verwandtes Coronavirus für Katzen, aus dessen Nebenwirkungsprofil man möglicherweise etwas für die Risikobetrachtung bei dem zu entwickelnden COVID-19 Impfstoff lernen kann. Auch das Konzept von Impfstoffplattformtechnologien war in der Veterinärmedizin schon deutlich länger etabliert als in der Humanmedizin.

Schließlich handelt es sich auch bei COVID-19 um eine Zoonose, d.h. der Erreger, SARS-CoV-2, stammt ursprünglich aus einem tierischen Wirt. Bei Zoonosen kann die Veterinär- die Humanmedizin durch frühzeitige Identifikation von im Tierreich vorkommenden Erregern auf die Entwicklung entsprechender Impfstoffe vorbereiten.

ZOOP: Sind die Voraussetzungen für eine Impfstoffzulassung in allen Ländern der Welt gleich?

Mühlebach: Auf europäischer Ebene sind die Voraussetzungen für Impfstoffzulassung tatsächlich gleich und im europäischen Recht festgeschrieben. Zudem werden neuartige Impfstoffe wie schon erwähnt überwiegend für ganz Europa durch die Europäische Kommission zugelassen; für bestimmte Impfstoffgruppen ist dieser Weg auch ausschließlich vorgesehen. Darüber hinaus bestehen auf globaler Ebene teilweise noch Unterschiede in den Voraussetzungen für eine Impfstoffzulassung, wo aber das Bestreben z.B. in Gremien der WHO erkennbar ist, im Rahmen des Austausches zwischen den entsprechenden Behörden und der Entwicklung von WHO-Leitfäden anzugleichen.  

ZOOP: Bei dem nun zu testenden Impfstoffkandidaten für COVID-19 des Mainzer Biotechnologieunternehmens BioNTech handelt es sich um einen sogenannten RNA-Impfstoff. Was genau ist das?

Mühlebach: RNA ist eine Nukleinsäure und dient in der Biologie u.a. universell als direkte Bauanleitung für Eiweiße, d.h. Proteine. Bei einem RNA-Impfstoff wird RNA mit der Bauanleitung für Protein-Strukturen der Krankheitserreger, gegen die der Körper wirksame Immunantworten ausbilden soll, sogenannte Antigene, den Menschen geimpft. Jeder Geimpfte produziert dann diese Proteine selbst, präsentiert sie seinem Immunsystem und bringt dieses dazu, schützende Immunantworten gegen diese Erregerproteine auszubilden.

ZOOP: Was für weitere Impfstoffvarianten gibt es?

Mühlebach: Da gibt es einmal die Erreger-spezifischen Impfstoffe, die sich grob in Tot-Impfstoffe, das sind abgetötete Krankheitserreger, Subunit- oder Konjugatimpfstoffe, d.h. aufgereinigte oder rekombinante Erreger-Proteine evtl. konjugiert an eine immun-stimulierende Trägersubstanz, und lebend-attenuierte Impfstämme aufteilen lassen. Letztere sind abgeschwächte Varianten des Krankheitserregers (wie z.B. bei Mumps- oder Masernimpfstoffen) oder eng verwandter Erreger (wie z.B. bei den Pockenimpfstoffen), die zwar gesunde Menschen nicht mehr krankmachen, aber deren Immunsystem sehr effizient stimulieren können. Neue Impfstofftypen sind DNA-, RNA- und Vektorimpfstoffe.

Und dann gibt es die Impfstoffplattform-Technologien, auf deren Basis sich nicht nur ein für einen Erreger spezifischer Impfstoff entwickeln lässt, sondern die als Basis zur Entwicklung von Impfstoffen gegen verschiedene Erreger dienen können.

Typen_Impstoffe

Abb. 1: Übersicht zu den verschiedenen Impfstofftypen

Impfstoffpaltfformen können die Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils deutlich erleichtern.

ZOOP: Und was versteht man unter einer „Impfstoffplattform“?

Mühlebach: Unter einer Impfstoffplattform versteht man ein System, auf dessen Basis sich bestimmte Proteine oder andere Strukturen eines möglichst beliebigen Krankheitserregers sich dem Immunsystem so präsentieren lassen, dass in Geimpften eine schützende Immunantwort gegen den ausgesuchten Erreger ausgelöst wird.

Das kann wie im zuvor diskutierten Fall eine entsprechend modifizierte Bauanleitung für die entsprechenden ungefährlichen Antigene des Erregers direkt in der Form von RNA sein. Das können aber auch umgebaute, abgeschwächte Erreger sein, welche diese Bauanleitung als nicht vermehrungsfähige Vektoren effizient transportieren. Schließlich werden auch manche bewährten Impfstoffe wie z.B. Masern- oder Pockenimpfviren genetisch so modifiziert, dass sie zusätzlich die Bauanleitung für Fremdantigene in sich tragen. Dadurch werden dem Immunsystem dann nicht nur die Masern- oder Pockenantigene präsentiert, sondern zusätzlich die Strukturen des neuen Erregers, gegen den man nun eigentlich impfen will.

Der Vorteil der Impfstoffplattformen liegt darin, dass die Entwicklung von Erreger-spezifischen Impfstoffen meistens deutlich komplizierter oder weniger effizient und dadurch relativ langwierig ist. Grob gesprochen wird eine Immunantwort umso stärker und wirksamer ausfallen, je ähnlicher ein Impfstoff einem tatsächlichen Krankheitserreger ist. Ist der Impfstoff aber nicht abgeschwächt genug, so wird er möglicherweise ein zu hohes Risiko für Nebenwirkungen haben. Die Balance zwischen Wirksamkeit und Sicherheit zu finden ist daher eine große Kunst bei einem neu auftretenden Erreger. Dies sollte bei einer Impfstoffplattform im Regelfall einfacher sein, da man die Trägertechnologie sehr viel besser kennt als einen neu auftretenden Erreger und daher auch die Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils deutlich leichter fällt, was die Entwicklung beschleunigen sollte.

ZOOP: Warum müssen einige Impfstoffe mehrmals verabreicht werden, während man einige nur einmal erhält?

Mühlebach: Das ist einerseits abhängig vom Erreger, gegen den man immunisiert, den Immunantworten, die man erreichen muss, damit sie sicher (auch in der Breite) schützen, sowie den Impfstoffeigenschaften selbst. Nehmen wir folgendes Beispiel: Bei dem bereits erwähnten Masernimpfstoff handelt es sich um lebend-attenuierte Erregerstämme, die sehr stimulierend auf das Immunsystem wirken und äußerst langlebige schützende Immunantworten erzeugen. Deswegen sind einmal erfolgreich immunisierte Personen i.d.R. ihr Leben lang geschützt.

Trotzdem sollte mittlerweile zwei Mal gegen die Masern geimpft werden. Warum? Man weiß, dass bei einer einmaligen Immunisierung ungefähr 85% der Geimpften auf den Impfstoff ansprechen – 15% verbleiben aber ungeschützt. Da für eine erfolgreiche Unterdrückung der Masern auf Grund der hohen Ansteckungsrate bei Masern insgesamt aber ein deutlich höherer Anteil immuner Menschen in einer Gesellschaft, man spricht hier von einer „Herdenimmunität“, notwendig ist, immunisiert man mit diesem sehr gut verträglichen Impfstoff nun zweimal, um mit einer noch höheren Wahrscheinlichkeit den Schutz des Einzelnen und die hohe Herdenimmunität zu erreichen.

Bei anderen Impfstoffen weiß man, dass die Immunität Geimpfter über die Zeit individuell abnimmt, bzw. dass mehr als eine Immunisierung notwendig ist, um die erforderlichen Immunantworten sicher zu erreichen. Dann sind ggf. Auffrischungsimpfungen und Mehrfach-Impfungen notwendig und auf Grund der Daten aus den für die Zulassung notwendigen Studien heraus festgelegt.

ZOOP: Ist es bei der Entwicklung eines Impfstoffes gegen einen neuen Erreger ein Vorteil, wenn man schon einen Impfstoff gegen einen verwandten Erreger hat, oder muss man immer bei null anfangen?

Mühlebach: Aus meiner Sicht ist es ein Vorteil, wenn es schon wirksame Impfstoffe zu verwandten Erregern gibt, da sich dadurch abschätzen lässt, welche Risiken zu erwarten und Immunantworten notwendig sind, um einen sicheren und wirksamen Impfstoff zu entwickeln. Oft spiegelt sich die Verwandtschaft von Krankheitserregern ja auch in gleichen biologischen Prinzipien wider. Die für den verwandten Erreger erkannten Prinzipien lassen sich dann übertragen. Allerdings muss man auch die individuellen Unterschiede zwischen den Erregern beachten. Auch wenn Erreger miteinander verwandt sind, so sind sie ja nicht vollständig gleich. So fängt die Impfstoffentwicklung zwar einerseits nicht unbedingt immer bei null an, da man die grobe Richtung der Entwicklung kennt, die sich in einem ähnlichen Fall schon bewährt hat. Andererseits müssen alle Entwicklungsschritte und Prinzipien auch für den neuen Erreger wieder im Einzelnen bestätigt werden. Man kann also besser abschätzen, was man zu tun hat, aber tun muss man es dann doch wieder für jeden Erreger.

M_Muehlebach_PEI

PD Dr. Michael Mühlebach ist Leiter des Fachgebiets "Produktprüfung immunologischer Tierarzneimittel" der Abteilung Veterinärmedizin und Leiter der Forschungsgruppe "Onkolytische Masernviren und Impfvektoren" am Paul-Ehrlich-Institut. Zudem bringt er seine wissenschaftliche Expertise als Mitglied des Internen Beirats der Zoonosenplattform ein.

„HIV ist in dieser Hinsicht ein warnendes Beispiel, das aufzeigt, wie schwierig es werden kann, einen Impfstoff gegen einen Erreger entwickeln zu wollen […]“

ZOOP: Kann man gegen jeden Krankheitserreger einen Impfstoff entwickeln? Was für Voraussetzungen müssen erfüllt sein?

Mühlebach: Pauschal zu sagen, gegen jeden Krankheitserreger einen Impfstoff entwickeln zu können, ist sehr schwierig. HIV ist in dieser Hinsicht ein warnendes Beispiel, das aufzeigt, wie schwierig es werden kann, einen Impfstoff gegen einen Erreger entwickeln zu wollen, gegen den der Mensch unter normalen Umständen keine schützenden Immunantworten entwickelt. Im günstigen Fall kann man anhand der Immunantworten der Menschen, die eine Krankheit erfolgreich überstanden haben, sogenannte Schutzkorrelate identifizieren. Das sind Immunantworten, die mit Genesung und damit Schutz vor dem Erreger in Zusammenhang stehen und vor einer erneuten Infektion mit demselben Erreger schützen. Gelingt es, diese Immunantworten auch mit einem Impfstoff zu erzeugen, so sind die geimpften Personen geschützt.

Kann man nun aus dem „natürlichen“ Infektionsverlauf keine Schutzkorrelate ableiten, so wird es schwieriger. Allerdings gibt es auch hier ein Hoffnung-machendes Gegenbeispiel:  Die Tollwut verläuft nach Ansteckung unbehandelt und ab einem bestimmten Punkt trotz Behandlung fast ausnahmslos tödlich. Trotzdem wurde der erfolgreiche Impfstoff gegen die Tollwut schon sehr früh entwickelt, da wirksame Antikörper gegen das Tollwut-Virus in einer frühen Phase der Infektion sehr gut schützen können, wie man mittlerweile weiß.

ZOOP: Welcher Strukturen und äußeren Bedingungen bedarf es Ihrer Meinung nach, um eine schnelle und effiziente Impfstoffentwicklung weltweit zu gewährleiten?

Mühlebach: Meiner persönlichen Meinung nach kommt es für die schnelle und effiziente weltweite Entwicklung eines einsetzbaren Impfstoffes neben der Förderung der entsprechenden Forschungsprojekte auf einen hohen Grad an Vernetzung, offenen Austausch von Informationen, und einen hohen Grad an Kooperation aller Beteiligten, sei es akademische Forschung, industrielle Entwicklung, und der zulassenden Behörden, an, so dass die an den verschiedenen Stellen gewonnenen Erkenntnisse allen Beteiligten möglichst zeitnah zur Verfügung stehen und damit allen Projekten zu Gute kommen.

Dies setzt einen hohen Grad von Kooperation und den Willen dazu auf allen Seiten voraus. Die bisher gewonnenen Einblicke stimmen mich allerdings optimistisch, dass dies auch auf internationaler Ebene tatsächlich geschieht.

ZOOP: Wir danken Ihnen für das Gespräch, Dr. Mühlebach.

 

Interview: Dr. Dana Thal i.A. für die Nationale Forschungsplattform für Zoonosen

 

Literatur:

1.            Vasilakis, N., et al., Risk in Vaccine Research and Development Quantified. PLoS ONE, 2013. 8(3).

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