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#1Health-PREVENT

Prävention Antibiotika-resistenter Erreger

Antibiotika sind essentiell, um sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin bakterielle Infektionen wirksam behandeln zu können. Im Sinne des „One Health“-Konzeptes wurden deshalb im Forschungsverbund #1Health-PREVENT Erreger, die gegen viele klinisch wichtige Antibiotika unempfindlich geworden sind, erforscht. Dabei wurden epidemiologische Studien zur Verbreitung von solchen multiresistenten Erregern (MRE) durchgeführt und Interventionen validiert, die einer Selektion von MRE vorbeugen bzw. eine Übertragung von MRE zwischen Tier und Mensch verhindern. Die Arbeiten erfolgten in enger Kooperation mit anderen Verbünden und Projekten des Öffentlichen Gesundheitsdienstes (ÖGD) innerhalb des Forschungsnetzwerks Zoonotische Infektionskrankheiten.

AP 1: #1Health-Epidemiologie:

Der Forschungsverbund hat vor allem die Verbreitung von Carbapenem- (CRE) und Colistin-resistenten Enterobakterien (Col-E), multiresistenten Koagulase-negativen Staphylokokken (KoNS), Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA)-Stämmen, sowie Biozid-unempfindlichen Erregern in der Schweine-, Rinder- und Geflügelhaltung, aber auch bei Haustieren, Pferden und bei direkt exponierten Menschen untersucht.

Dabei wurde gezeigt, dass CRE in der Schweine- und Geflügelhaltung in Deutschland nicht häufig vorkommen, dass jedoch Col-E sowohl in Schweine- und Geflügelhaltungen (auch bei den dort tätigen Mitarbeitenden) gefunden werden. Auch MRSA lässt sich bereits nach kurzer Aufenthaltsdauer in Nasenabstrichen von Schweinestall-Besuchern nachweisen, die Besiedlung ist jedoch temporär. Zudem wurde gezeigt, dass KoNS aus Schweine- und Rinderhaltungen oft multiresistent sind, wobei auch Unempfindlichkeiten gegenüber für den Menschen wichtigen Reserveantibiotika wie Daptomycin und Linezolid vorkommen. Viele der gefundenen Antibiotika-Resistenzgene liegen auf übertragbaren genetischen Elementen, welche die Verbreitung dieser Resistenzen fördern könnten.

Als Voraussetzung für die Biozid-Empfindlichkeitsprüfung von Bakterien wurden eine Testmethode mittels Bouillon-Mikrodilution und Qualitätskontrollbereiche für definierte Referenzstämme (S. aureus, Enterococcus hirae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) und Biozide (Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Octenidin und Polyhexanid) erarbeitet wobei erste Untersuchungen von Zoonose-Erregern unimodale Verteilungen zeigten

Weitere epidemiologische Studien fanden, dass S. aureus in 19% der Haushalte in denen Menschen nasal besiedelt waren, molekulargenetisch dieselben S. aureus auch Hunde des Haushalts kolonisierten, während Übertragungen des bei Hunden verbreiteten Erregers Staphylococcus pseudintermedius (37.5% der Hunde besiedelt), nur selten vorkommt (0,6% der Haushaltskontaktpersonen).

AP 2: #1Health-Interventionen:

Der Forschungsverbund hat Interventionen in schweinehaltenden Betrieben durchgeführt mit dem Ziel zu untersuchen, ob sich durch alternative Haltungsverfahren (z.B. auf Stroh), das Vorkommen von MRE reduzieren lässt. Dabei wurde gezeigt, dass Strohhaltung die MRSA-Besiedlung von Schweinen deutlich reduziert bzw. bis Mastende die Tiere vollkommen von MRSA befreit sind. Dies geht mit einer signifikanten Diversitätserhöhung im nasalen Mikrobiom einher, wodurch es vermutlich zu kompetitiven Effekten kommt. Ebenso konnte in diesem Zusammenhang gezeigt werden, dass in Betrieben mit Strohhaltung sich auch die Last mit multiresistenten KoNS verringert.

In Milchviehbetrieben wurden anhand epidemiologischer Untersuchungen zur Verbreitung von MRSA Schwachstellen erkannt, welche die Verbreitung von MRSA innerhalb der Herde sowie von Kühen auf Kälber bzw. eine Kontamination von Rohmilch ermöglichen. Es wurden Interventionsmaßnahmen entwickelt, um das MRSA-Vorkommen in den Milchviehbetrieben zu reduzieren. 
In Pferdekliniken ist Personal oft mit MRSA nasal kolonisiert (prädominant ist eine Tierklinik-spezifische Subpopulation von MRSA CC398), wobei regionale und lokale Unterschiede bestehen, die auch von der Compliance des Personals mit Basishygienemaßnahmen abhängen (z.B. konnte bei tiermedizinischen Fachangestellten die Kolonisationshäufigkeit durch Einhaltung von Barriere-Maßnahmen (Mund-Nasen-Schutz; Handschuhe) signifikant vermindert werden).

Es wurde gezeigt, dass durch eine Verbesserung der peri-operativen Prophylaxe beim Modelltier Pferd Antibiotikagaben deutlich reduziert werden können (Antibiotic Stewardship), ohne dass es zu einer klinischen Verschlechterung der Tiere kommt. Die Mikrobiota dieser Pferde zeigt eine intestinale Dysbiose sowie initial einen weiteren Verlust an Biodiversität, welcher assoziiert ist mit einer Zunahme der Häufigkeit einer Kolonisierung mit MRE

Im Kleintierbereich wurden Therapieempfehlungen für Harnwegs- und Hautinfektionen von Hunden und Katzen auf der Basis prospektiver klinischer und mikrobiologischer Daten entwickelt, um den Einsatz von Antibiotika zu reduzieren und optimieren. Außerdem wurden individuelle Dekolonisierungsprotokolle für mit PVL-positiven S. aureus besiedelte Haustiere erarbeitet.
 

Koordination

Priv. Doz. Dr. med. Robin Köck
Institut für Hygiene
Universitätsklinikum Münster
Münster
E-Mail: kockr(at)uni-muenster.de

Die folgenden Projektpartner sind an der Durchführung der interdisziplinären epidemiologischen Studien und Interventionen im Verbund #1Health-PREVENT beteiligt:

  • Universitätsklinikum Münster, Institut für Hygiene und Institut für medizinische Mikrobiologie

Prof. Dr. med. Robin Köck, Univ.-Prof. Dr. med. Alexander Mellmann, Univ.-Prof. Dr. med. Karsten Becker (seit 2019 Universitätsmedizin Greifswald, Friedrich Loeffler-Institut für Medizinische Mikrobiologie)
kockr(at)unimuenster.de; alexander.mellmann(at)ukmuenster.de; karsten.becker(at)med.uni-greifswald.de

  • Fachhochschule Südwestfalen, Fachbereich Agrarwirtschaft

Prof. Dr. med. vet. Marc Boelhauve,
boelhauve.marc(at)fh-swf.de

  • Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR)

PD Dr. med. vet. Bernd-Alois Tenhagen, Dr. rer. nat. Sven Maurischat, 
bernd-alois.tenhagen(at)bfr.bund.de; sven.maurischat(at)bfr.bund.de;  

  • Freie Universität Berlin - Fachbereich Veterinärmedizin, Institut für Mikrobiologie und Tierseuchen

Univ.-Prof. Dr. med. vet. Stefan Schwarz, Dr. med. vet. Antina Lübke-Becker, Dr. med. vet. Astrid Bethe, Dr. med. vet. Andrea Feßler, PhD, 
stefan.schwarz(at)fu-berlin.de; antina.luebke-becker(at)fu-berlin.de; astrid.bethe(at)fu-berlin.de; andrea.fessler(at)fu-berlin.de

  • Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Institut für Molekulare Infektionsbiologie

PD Dr. med. Wilma Ziebuhr,
w.ziebuhr(at)mail.uni-wurzburg.de

  • Robert Koch-Institut

Dr. med. vet. Christiane Cuny, Dr. med. vet. Birgit Walther, Prof. Dr. rer. nat. Wolfgang Witte
cunych(at)rki.de; waltherb(at)rki.de
 

Veröffentlichungen:

Hier finden Sie eine Liste der Veröffentlichungen des Forschungsverbundes.

  1. Barthels F, Marincola G, Marciniak T, Konhauser M, Hammerschmidt S, Bierlmeier J, Distler U, Wich PR, Tenzer S, Schwarzer D, Ziebuhr W, Schirmeister T Asymmetric Disulfanylbenzamides as Irreversible and Selective Inhibitors of Staphylococcus aureus Sortase A. Chem Med Chem 15(10):839-850.
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  3. Becker K, van Alen S, Idelevich EA, Schleimer N, Seggewiß J, Mellmann A, Kaspar U, Peters G. Plasmid-encoded transferable mecB-mediated methicillin resistance in Staphylococcus aureus. Emerg Infect Dis 2018; 24:242–248
  4. Bernreiter-Hofer T, Schwarz L, Müller E, Cabal-Rosel A, Korus M, Misic D, Frankenfeld K, Abraham K, Grünzweil O, Weiss A, Feßler AT, Allerberger F, Schwarz S, Szostak MP, Ruppitsch W, Ladinig A, Spergser J, Braun SD, Monecke S, Ehricht R, Loncaric I. The Pheno- and Genotypic Characterization of Porcine Escherichia coli Isolates. Microorganisms. 2021 Aug 6;9(8):1676.
  5. Brenciani A, Morroni G, Schwarz S, Giovanetti E. Oxazolidinones: mechanisms of resistance and mobile genetic elements involved. J Antimicrob Chemother. 2022 Sep 30;77(10):2596-2621.
  6. Busche T, Hillion M, Van Loi V, Berg D, Walther B, Semmler T, Strommenger B, Witte W, Cuny C, Mellmann A, Holmes MA, Kalinowski J, Adrian L, Bernhardt J, Antelmann H. Comparative secretome analyses of human and zoonotic Staphylococcus aureus isolates CC8, CC22, and CC398. Mol Cell Proteomics. 2018;17:2412-2433.
  7. Cai J, Schwarz S, Chi D, Wang Z, Zhang R, Wang Y. Faecal carriage of optrA-positive enterococci in asymptomatic healthy humans in Hangzhou, China. Clin Microbiol Infect. 2019; 25:630. e1-630.e6.
  8. Costa SS, Ferreira C, Ribeiro R, Feßler AT, Schink A-K, Kadlec K, Kaspar K, Amaro A, Albuquerque T, Abrantes P, Morais C, Pomba C, Schwarz S, Couto I. Proposal of epidemiological cut-off values for apramycin 15 µg and florfenicol 30 µg disks applicable to Staphylococcus aureus. Microb Drug Resist. 2021 Nov;27(11):1555-1559.
  9. Cuny C, Layer F, Hansen S, Werner G, Witte W. Nasal colonization of humans with occupational exposure to raw meat and to raw meat products with methicillin-susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Toxins (Basel). 2019; 11(4).
  10. Cuny C, Layer-Nicolaou F, Weber R, Köck R, Witte W. Colonization of dogs and their owners with Staphylocococcus aureus and Staphylococcus pseudintermedius in households, veterinary practices, and healthcare facilities. Microorganisms 2022, 10(4), 677
  11. Doniz Kettenmann S, White M, Colard-Thomas J, Kraft M, Feßler AT, Danz K, Wieland G, Wagner S, Schwarz S, Wiehe A, Kulak N. Investigating Alkylated Prodigiosenes and Their Cu(II)-Dependent Biological Activity: Interactions with DNA, Antimicrobial and Photoinduced Anticancer Activity. ChemMedChem. 2022 Feb 4;17(3):e202100702.
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  13. Effelsberg N, Stegger M, Peitzmann L, Altinok O, Coombs GW, Pichon B, Kearns A, Randad PR, Heaney CD, Bletz S, Schaumburg F, Mellmann A. 2020. Global epidemiology and evolutionary history of Staphylococcus aureus ST45. J Clin Microbiol 59: e02198-20.
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  29. Grünzweil OM, Palmer L, Cabal A, Szostak MP, Ruppitsch W, Kornschober C, Korus M, Misic D, Bernreiter, Hofer T, Korath ADJ, Feßler AT, Allerberger F, Schwarz S, Spergser J, Müller E, Braun SD, Monecke S, Ehricht R, Walzer C, Smodlaka H, Loncaric I. Presence of β-Lactamase-producing Enterobacterales and Salmonella Isolates in Marine Mammals. Int. J. Mol. Sci. 2021, May 31;22(11):5905
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  49. Lerch MF, Schoenfelder SMK, Marincola G, Wencker FDR, Eckart M, Förstner KU, Sharma CM, Thormann KM, Kucklick M, Engelmann S, Ziebuhr W. A non-coding RNA from the intercellular adhesin (ica) locus of Staphylococcus epidermidis controls polysaccharide intercellular adhesin (PIA)-mediated biofilm formation. Mol Microbiol. 2019; 111: 1571-1591. 
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  58. Loncaric I, Kübber-Heiss A, Posautz A, Ruppitsch W, Lepuschitz S, Schauer B, Feßler AT, Krametter-Frötscher R, Harrison EM, Holmes MA, Künzel F, Szostak MP, Hauschild T, Desvars-Larrive A, Misic D, Rosengarten R, Walzer C, Slickers P, Monecke S, Ehricht R, Schwarz S, Spergser J. Characterization of mecC gene-carrying coagulase-negative Staphylococcus spp. isolated from various animals. Vet Microbiol. 2019; 230:138-144.
  59. Loncaric I, Lepuschitz S, Ruppitsch W, Trstan A, Andreadis T, Bouchlis N, Marbach H, Schauer B, Szostak MP, Feßler AT, Künzel F, Licka T, Springer B, Allerberger F, Monecke S, Ehricht R, Schwarz S, Spergser J. Increased genetic diversity of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolated from companion animals. Vet Microbiol. 2019; 235:118-126. 
  60. Marincola G, Wencker FDR, Ziebuhr W. The many facets of the small non-coding RNA RsaE (RoxS) in metabolic niche adaptation of Gram-positive bacteria. J Mol Biol. 2019; 431: 4684-4698.
  61. Marincola G, Jaschkowitz G, Kieninger AK, Wencker FDR, Feßler AT, Schwarz S, Ziebuhr W. Plasmid-chromosome crosstalk in Staphylococcus aureus: A horizontally acquired transcription regulator controls polysaccharide intercellular adhesin (PIA)-mediated biofilm formation. Front Cell Infect Microbiol 2021 11: 660702.
  62. Marincola G, Liong OH, Schoen C, Abouelfetouh A, Hamdy A, Wencker FDR, Marciniak T, Becker K, Köck R, Ziebuhr W. Antimicrobial Resistance Profiles of Coagulase-negative Staphylococci in Community-based Healthy Individuals in Germany. Front. Public Health 2021 9:684456.
  63. Mišić D, Kiskaroly F, Szostak MP, Cabal A, Ruppitsch W, Bernreiter-Hofer T, Milovanovic V, Feßler AT, Allerberger F, Spergser J, Müller E, Schwarz S, Braun SD, Monecke S, Ehricht R, Korus M, Benković D, Korzeniowska M, Loncaric I. The First Report of mcr-1-Carrying Escherichia coli Originating from Animals in Serbia. Antibiotics (Basel). 2021 Sep 3;10(9):1063.
  64. Monecke S, Feßler AT, Burgold-Voigt S, Krüger H, Mühldorfer K, Wibbelt G, Liebler-Tenorio EM, Reinicke M, Braun SD, Hanke D, Diezel C, Müller E, Loncaric I, Schwarz S, Ehricht R. Staphylococcus aureus isolates from Eurasian Beavers (Castor fiber) carry a novel phage-borne bicomponent leukocidin related to the Panton-Valentine leukocidin.Sci Rep. 2021 Dec 22;11(1):24394.
  65. Monecke S, Roberts MC, Braun SD, Diezel C, Müller E, Reinicke M, Linde J, Joshi PR, Paudel S, Acharya M, Chalise MK, Feßler AT, Hotzel H, Khanal L, Koju NP, Schwarz S, Kyes RC, Ehricht R. Sequence Analysis of Novel Staphylococcus aureus Lineages from Wild and Captive Macaques. Int J Mol Sci. 2022 Sep 23;23(19):11225.
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